3.1 Warburg效应的生化本质
即便在氧充足条件下,癌细胞仍优先进行糖酵解。这是因为:
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糖酵解中间体可为核酸合成提供原料
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乳酸分泌酸化微环境促进转移
PET-CT利用18F-FDG显像正是基于肿瘤细胞的高糖摄取特性。
3.2 关键代谢酶异常
HK2(己糖激酶2)与线粒体VDAC结合,逃避凋亡调控。PKM2则以低活性二聚体形式存在,导致磷酸烯醇式丙酮酸堆积,分流至磷酸戊糖途径。2019年Cell研究证实,抑制PKM2四聚化可减少肿瘤生长。
3.3 谷氨酰胺成瘾现象
三羧酸循环中断的肿瘤细胞依赖谷氨酰胺提供α-酮戊二酸。谷氨酰胺酶抑制剂CB-839在临床试验中显示对MYC驱动型肿瘤的显著抑制效果。
3.4 治疗挑战
代谢通路的高度冗余导致单靶点抑制剂易失效。联合靶向糖酵解(如2-脱氧葡萄糖)与氧化磷酸化(二甲双胍)可能是未来方向。
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